Keytruda (pembrolizumab)

Melanoma

Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, para Keytruda (pembrolizumab) para el melanoma irresecable o metastásico en pacientes previamente tratados se basaron en varios estudios (KEYNOTE-0061^,2,3, KEYNOTE-0021^,2, KEYNOTE-0011^,2,3). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad.

• KEYNOTE-006 fue un estudio multicéntrico, controlado, de fase III, en el que participaron un total de 834 pacientes sin experiencia en ipilimumab y que no habían recibido ningún tratamiento sistémico o uno anterior. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda como inyección intravenosa (goteo) a una dosis de 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas o ipilimumab, otra inmunoterapia. Se identificaron y compararon subgrupos de pacientes según su expresión de PD-L1 (positiva o negativa).

• KEYNOTE-002 fue un estudio controlado multicéntrico en el que participaron un total de 540 pacientes tratados previamente con ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 era positiva, con un inhibidor de BRAF o MEK. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda a una dosis de 2 o 10 mg/kg cada 3 semanas o quimioterapia (incluyendo dacarbazina, temozolamida, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Se identificaron y compararon subgrupos de pacientes según su expresión de PD-L1 (positiva o negativa).

• El estudio KEYNOTE-001 fue abierto y contó con la participación de 276 pacientes que habían sido tratados previamente con ipilimumab (y si la mutación BRAF V600 era positiva, con un inhibidor de BRAF o MEK) o que no habían recibido tratamiento con ipilimumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda a una dosis de 2 o 10 mg/kg cada 3 semanas.

Resultados

Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR), la duración de la respuesta (DOR).

La mediana del SFP fue:

• en KEYNOTE-0061:

• 4,1 meses [IC 95%: 2,9, 7,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 5,6 meses [IC 95%: 3,4, 8,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 2,8 meses [IC 95%: 2,8, 2,9] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• en KEYNOTE-0021:

• 2,9 meses [IC 95%: 2,8, 3,8] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• 3 meses [IC 95%: 2,8, 5,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 2.8 meses [95% CI: 2.6, 2.6] con quimioterapia

La mediana de la OS fue:

• en KEYNOTE-006:

• No se alcanzó [IC 95%: 24 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• No se alcanzó [IC 95%: 22 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 16 meses [IC 95%: 14, 22] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• en KEYNOTE-002:

• 13,4 meses [IC 95%: 11,0, 16,4] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• 14,7 meses [IC 95%: 11,3, 19,5] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 11.0 meses [95% CI: 8.9, 13.8] con quimioterapia

El quirófano fue:

• en KEYNOTE-006:

• 36% [IC 95%: 30, 42] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 13% de respuestas completas

• 37% [IC 95%: 31, 43] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 12% de respuestas completas

• 13% [IC 95%: 10, 18] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• 5% de respuestas completas

• Subgrupo positivo/negativo de PD L1:

• 40% en PD-L1 positivo con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 14% con ipilimumab

• 24% en PD-L1 negativo con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 13% con ipilimumab

• en KEYNOTE-002:

• 22% [IC 95%: 16, 29] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• 3% de respuestas completas

• 28% [IC 95%: 21, 35] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 7% de respuestas completas

• 5% [95% CI: 2, 9] con quimioterapia

• 0% de respuestas completas

• Subgrupo positivo/negativo de PD L1:

• 25% en PD-L1 positivo con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 4% con ipilimumab

• 10% en PD-L1 negativo con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 8% con ipilimumab

La DOR fue:

• en KEYNOTE-0061:

• No se alcanzó [IC 95%: 24 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• No se alcanzó [IC 95%: 22 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 16 meses [IC 95%: 14, 22] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• en KEYNOTE-0021:

• 22,8 meses [rango: 1,4+, 25,3+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• No se alcanzó [rango: 1,1+, 28,3+] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 6,8 meses [rango: 2,8, 11,3] con quimioterapia

• en KEYNOTE-0011:

• 30,5 meses [rango: 2,8+, 30,6+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes previamente tratados con ipilimumab

• 27,4 meses [rango: 1,6+, 31,8+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes no tratados con ipilimumab

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Aprobación de primera línea

Las aprobaciones por parte de la Food and Drug Administration (FDA), de EE.UU., de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el CPNM metastásico no tratado previamente se basaron en un estudio (KEYNOTE-0241^,2,3). En este estudio participaron un total de 305 pacientes cuyos tumores tenían una expresión de PD-L1 de al menos el 50%; el estudio excluyó a los pacientes con mutaciones en EGFR o ALK. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 2 grupos de tamaño similar y recibieron pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas o la quimioterapia con platino elegida por el investigador (incluyendo pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. Los pacientes no escamosos podían recibir pemetrexed de mantenimiento). Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad, hasta un máximo de 24 meses1.

Resultados

Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR) y la duración de la respuesta (DOR).

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:

• 10,3 meses [IC 95%: 6,7, N.A.] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas

• 6.0 meses [95% CI: 4.2, 6.2] con quimioterapia

La mediana de la OS fue de 1^,2,3:

• No se ha alcanzado

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 45% [IC 95%: 37, 53] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas

• 4% de respuestas completas

• 28% [95% CI: 21, 36] con quimioterapia

• 1% de respuestas completas

La media de DOR fue de 1^,2,3:

• No se alcanzó [rango: 1,9+, 14,5+] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas

• 6,3 meses [rango: 2,1+, 12,6+] con quimioterapia

Aprobación de la 2ª línea

Las aprobaciones por parte de la Food and Drug Administration (FDA), de EE.UU., de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para pacientes previamente tratados con quimioterapia con platino se basaron en un estudio (KEYNOTE-0101^,2,3). En este estudio participaron un total de 1033 pacientes cuyos tumores tenían una expresión de PD-L1 de al menos el 1%; el estudio incluyó a pacientes con mutaciones de EGFR o ALK que progresaron con medicamentos específicos para estas indicaciones. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas, pembrolizumab a una dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas o docetaxel a una dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta que la toxicidad fue inaceptable o la enfermedad progresó1.

Resultados

Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR) y la duración de la respuesta (DOR).

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:

• Expresión de PD-L1 por encima del 1%

• 3,9 meses [IC 95%: 3,1, 4,1] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 4,0 meses [IC 95%: 2,6, 4,3] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 4.0 meses [95% CI: 3.1, 4.2] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

• Expresión de PD-L1 superior al 50%

• 5,2 meses [IC 95%: 4,0, 6,5] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 5,2 meses [IC 95%: 4,1, 8,1] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 4,1 meses [95% CI: 3,6, 4,3] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

La mediana de la OS fue de 1^,2,3:

• Expresión de PD-L1 por encima del 1%

• 10,4 meses [IC 95%: 9,4, 11,9] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 12,7 meses [IC 95%: 10,0, 17,3] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 8,5 meses [95% CI: 7,5, 9,8] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

• Expresión de PD-L1 superior al 50%

• 14,9 meses [IC 95%: 10,4, NA] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 17,3 meses [IC 95%: 11,8, NA] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 8,2 meses [95% CI: 6,4, 10,7] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• Expresión de PD-L1 por encima del 1%

• 18% [IC 95%: 14, 23] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 18% [IC 95%: 15, 23] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 9% [95% CI: 7, 13] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

• Expresión de PD-L1 superior al 50%

• 30% [IC 95%: 23, 29] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 29% [IC 95%: 22, 37] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 8% [95% CI: 4, 13] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

Cáncer de cabeza y cuello

Las aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), de Estados Unidos, y de la Administración de Productos Terapéuticos (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico (Cáncer de Células Escamosas de Cabeza y Cuello - HNSCC) se basaron en un estudio (KEYNOTE-0122^,3).

En este estudio participaron un total de 174 pacientes con HNSCC recurrente o metastásico que presentaban una progresión de la enfermedad en la quimioterapia con platino o después de ella2. Los pacientes se dividieron en dos grupos y recibieron Keytruda 10 mg/kg cada 2 semanas (53 pacientes) o 200 mg cada 3 semanas (121 pacientes) hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad en determinadas condiciones. Las pacientes sin progresión de la enfermedad fueron tratadas hasta 24 meses2.  

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta (DOR). Éstas fueron similares independientemente del régimen de dosis (10 mg/kg cada 2 semanas o 200 mg cada 3 semanas).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 16% (95% CI: 11, 22)

• ...una tasa de respuesta completa: 5%

El DOR entre los 28 pacientes que respondieron fue de 1^,2,3:  

• rango: 2.4+ a 27.7+ meses

• 23 pacientes con respuestas de 6 meses o más

• No se alcanzó la mediana

Linfoma de Hodgkin clásico

Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el linfoma de Hodgkin clásico (LHc) recidivante o refractario se basaron en dos estudios multicéntricos abiertos (KEYNOTE-087 y KEYNOTE-0131^,2,3). En estos estudios participaron un total de 241 pacientes con LHc. Ambos estudios incluyeron a pacientes independientemente de la expresión de PD-L1.

Resultados

Entre las medidas de resultados de eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP), la duración de la respuesta (DOR), el tiempo de respuesta, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 69% (95% CI: 62.3, 75.2) en KEYNOTE-087

• Remisión completa: 22%

• 58% (95% CI: 39.1, 75.5) en KEYNOTE-013

• Remisión completa: 19%

La media de DOR fue de 1^,2,3:  

• 11,1 meses (rango: 0,0+, 11,1) en KEYNOTE-087

• % de los pacientes con duración superior a 6 meses: 76%

• No se ha alcanzado (rango: 0.0+, 26.1+) en KEYNOTE-013

• % de los pacientes con duración superior a 6 meses: 80%

• % de los pacientes con duración superior a 12 meses: 70%

El tiempo medio de respuesta fue de 1^,2,3:  

• 2,8 meses (rango: 2,1, 8,8) en KEYNOTE-087

• 2,8 meses (rango: 2,4, 8,6) en KEYNOTE-013

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:  

• 11,3 meses (95% CI: 10,8, no alcanzado) en KEYNOTE-087

• 11,4 meses (95% CI: 4,9, 27,8) en KEYNOTE-013

La tasa de OS fue de 1^,2,3:  

• 99,5% después de 6 meses en KEYNOTE-087

• 100% después de 6 meses en KEYNOTE-013

• 97,6% después de 12 meses en KEYNOTE-087

• 87,1% después de 12 meses en KEYNOTE-013

Carcinoma urotelial

Pacientes inelegibles de cisplatino con carcinoma urotelial

Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico en pacientes que no eran elegibles para la quimioterapia con cisplatino se basaron en un ensayo abierto de un solo brazo (KEYNOTE-0521^,2,3). En este estudio participaron un total de 370 pacientes. Los pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad hasta un máximo de 24 meses1^,2,3.

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta (DOR).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 29% (95% CI: 24, 34)

• Respuesta completa: 7%

La media de DOR fue de 1^,2,3:  

• No se ha alcanzado (rango: 1,4+, 17,8+)

Carcinoma urotelial previamente tratado

Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico en pacientes cuya enfermedad ha progresado en o después de la quimioterapia con platino se basaron en un ensayo aleatorio y controlado de forma activa (KEYNOTE-0451^,2,3). En este estudio participaron un total de 542 pacientes. Las pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas o quimioterapia (paclitaxel, docetaxel o vinflunina) hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad hasta un máximo de 24 meses1^,2,3.

Resultados

Entre las medidas de resultados de eficacia se encuentran la supervivencia general (OS), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta general (ORR).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 21% (IC 95%: 16, 27) con Keytruda (pembrolizumab)

• Respuesta completa: 7%

• 11% (95% CI: 8, 16) con quimioterapia

• Respuesta completa: 3%

La mediana de la OS fue de 1^,2,3:  

• 10,3 meses (IC 95%: 8,0, 11,8) con Keytruda (pembrolizumab)

• Muertes: 57%

• 7,4 meses (IC del 95%: 6,1 y 8,3) con quimioterapia

• Muertes: 66%.

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:

• 2,1 meses (IC 95%: 2,0, 2,2) con Keytruda (pembrolizumab)

• 3,3 meses (IC del 95%: 2,3, 3,5) con quimioterapia

MSI-H Cáncer

La aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. de Keytruda (pembrolizumab) para los tumores sólidos con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficientes en la reparación de emparejamientos (dMMR) se basó en 5 estudios (KEYNOTE-016, KEYNOTE-164, KEYNOTE-012, KEYNOTE-028, KEYNOTE-158). En estos estudios participaron un total de 149 pacientes con tumores sólidos MSI-H/dMMR. Los pacientes recibieron Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas o Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas. El tratamiento continuó hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad, o hasta un máximo de 24 meses2.

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia figuraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta2.

El ORR fue de 2:

• 39,6% (95% CI: 31,7, 47,9)

• ...una tasa de respuesta completa: 7.4%

La media de DOR fue de 2:  

• No se ha alcanzado (rango: 1,6+, 22,7+ meses)

• El 78% de los pacientes tuvieron DOR o más de 6 meses

Cáncer gástrico

La aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. de Keytruda (pembrolizumab) para el cáncer gástrico se basó en un estudio abierto no aleatorizado (KEYNOTE-059). En estos estudios participaron un total de 259 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (JGE) que habían progresado con al menos 2 tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada. Los pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad o hasta 24 meses2.

Entre los 259 pacientes, el 55% (n = 143) tenían tumores que expresaban PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1 y un estado de tumor microsatélite estable (MSS) o un estado indeterminado de MSI o MMR. La aprobación se basó en los resultados de este subgrupo.

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia figuraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta2.

El ORR fue de 2:

• entre el subgrupo de 143 pacientes

• 13,3% (95% CI: 8,2, 20,0)

• ...una tasa de respuesta completa: 1.4%

La media de DOR fue de 2:  

• entre el subgrupo de 143 pacientes

• No se ha alcanzado (rango: 2,8+, 19,4+ meses)

• El 26% de los pacientes tuvieron DOR o más de 6 meses

Referencias

1. Resumen de las características del producto [EMA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, mayo de 2017.

2. Resumen de las características del producto [FDA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, Nov 2017.

3. Resumen de las características del producto [TGA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, EMA, Jan 2018.