Melanoma
Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, para Keytruda (pembrolizumab) para el melanoma irresecable o metastásico en pacientes previamente tratados se basaron en varios estudios (KEYNOTE-0061,2,3, KEYNOTE-0021,2, KEYNOTE-0011,2,3). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad.
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KEYNOTE-006 fue un estudio multicéntrico, controlado, de fase III, en el que participaron un total de 834 pacientes sin experiencia en ipilimumab y que no habían recibido ningún tratamiento sistémico o uno anterior. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda como inyección intravenosa (goteo) a una dosis de 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas o ipilimumab, otra inmunoterapia. Se identificaron y compararon subgrupos de pacientes según su expresión de PD-L1 (positiva o negativa).
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KEYNOTE-002 fue un estudio controlado multicéntrico en el que participaron un total de 540 pacientes tratados previamente con ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 era positiva, con un inhibidor de BRAF o MEK. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda a una dosis de 2 o 10 mg/kg cada 3 semanas o quimioterapia (incluyendo dacarbazina, temozolamida, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Se identificaron y compararon subgrupos de pacientes según su expresión de PD-L1 (positiva o negativa).
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El estudio KEYNOTE-001 fue abierto y contó con la participación de 276 pacientes que habían sido tratados previamente con ipilimumab (y si la mutación BRAF V600 era positiva, con un inhibidor de BRAF o MEK) o que no habían recibido tratamiento con ipilimumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda a una dosis de 2 o 10 mg/kg cada 3 semanas.
Resultados
Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR), la duración de la respuesta (DOR).
La mediana del SFP fue:
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en KEYNOTE-0061:
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4,1 meses [IC 95%: 2,9, 7,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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5,6 meses [IC 95%: 3,4, 8,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas
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2,8 meses [IC 95%: 2,8, 2,9] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas
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en KEYNOTE-0021:
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2,9 meses [IC 95%: 2,8, 3,8] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas
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3 meses [IC 95%: 2,8, 5,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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2.8 meses [95% CI: 2.6, 2.6] con quimioterapia
La mediana de la OS fue:
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en KEYNOTE-006:
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No se alcanzó [IC 95%: 24 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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No se alcanzó [IC 95%: 22 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas
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16 meses [IC 95%: 14, 22] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas
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en KEYNOTE-002:
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13,4 meses [IC 95%: 11,0, 16,4] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas
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14,7 meses [IC 95%: 11,3, 19,5] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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11.0 meses [95% CI: 8.9, 13.8] con quimioterapia
El quirófano fue:
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en KEYNOTE-006:
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36% [IC 95%: 30, 42] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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37% [IC 95%: 31, 43] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas
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13% [IC 95%: 10, 18] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas
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Subgrupo positivo/negativo de PD L1:
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40% en PD-L1 positivo con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 14% con ipilimumab
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24% en PD-L1 negativo con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 13% con ipilimumab
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en KEYNOTE-002:
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22% [IC 95%: 16, 29] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas
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28% [IC 95%: 21, 35] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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5% [95% CI: 2, 9] con quimioterapia
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Subgrupo positivo/negativo de PD L1:
La DOR fue:
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en KEYNOTE-0061:
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No se alcanzó [IC 95%: 24 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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No se alcanzó [IC 95%: 22 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas
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16 meses [IC 95%: 14, 22] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas
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en KEYNOTE-0021:
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22,8 meses [rango: 1,4+, 25,3+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas
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No se alcanzó [rango: 1,1+, 28,3+] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas
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6,8 meses [rango: 2,8, 11,3] con quimioterapia
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en KEYNOTE-0011:
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30,5 meses [rango: 2,8+, 30,6+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes previamente tratados con ipilimumab
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27,4 meses [rango: 1,6+, 31,8+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes no tratados con ipilimumab
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Aprobación de primera línea
Las aprobaciones por parte de la Food and Drug Administration (FDA), de EE.UU., de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el CPNM metastásico no tratado previamente se basaron en un estudio (KEYNOTE-0241,2,3). En este estudio participaron un total de 305 pacientes cuyos tumores tenían una expresión de PD-L1 de al menos el 50%; el estudio excluyó a los pacientes con mutaciones en EGFR o ALK. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 2 grupos de tamaño similar y recibieron pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas o la quimioterapia con platino elegida por el investigador (incluyendo pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. Los pacientes no escamosos podían recibir pemetrexed de mantenimiento). Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad, hasta un máximo de 24 meses1.
Resultados
Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR) y la duración de la respuesta (DOR).
La mediana del PFS fue de 1,2,3:
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10,3 meses [IC 95%: 6,7, N.A.] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas
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6.0 meses [95% CI: 4.2, 6.2] con quimioterapia
La mediana de la OS fue de 1,2,3:
El ORR era 1, 2, 3:
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45% [IC 95%: 37, 53] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas
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28% [95% CI: 21, 36] con quimioterapia
La media de DOR fue de 1,2,3:
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No se alcanzó [rango: 1,9+, 14,5+] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas
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6,3 meses [rango: 2,1+, 12,6+] con quimioterapia
Aprobación de la 2ª línea
Las aprobaciones por parte de la Food and Drug Administration (FDA), de EE.UU., de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para pacientes previamente tratados con quimioterapia con platino se basaron en un estudio (KEYNOTE-0101,2,3). En este estudio participaron un total de 1033 pacientes cuyos tumores tenían una expresión de PD-L1 de al menos el 1%; el estudio incluyó a pacientes con mutaciones de EGFR o ALK que progresaron con medicamentos específicos para estas indicaciones. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas, pembrolizumab a una dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas o docetaxel a una dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta que la toxicidad fue inaceptable o la enfermedad progresó1.
Resultados
Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR) y la duración de la respuesta (DOR).
La mediana del PFS fue de 1,2,3:
La mediana de la OS fue de 1,2,3:
El ORR era 1, 2, 3:
Cáncer de cabeza y cuello
Las aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), de Estados Unidos, y de la Administración de Productos Terapéuticos (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico (Cáncer de Células Escamosas de Cabeza y Cuello - HNSCC) se basaron en un estudio (KEYNOTE-0122,3).
En este estudio participaron un total de 174 pacientes con HNSCC recurrente o metastásico que presentaban una progresión de la enfermedad en la quimioterapia con platino o después de ella2. Los pacientes se dividieron en dos grupos y recibieron Keytruda 10 mg/kg cada 2 semanas (53 pacientes) o 200 mg cada 3 semanas (121 pacientes) hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad en determinadas condiciones. Las pacientes sin progresión de la enfermedad fueron tratadas hasta 24 meses2.
Resultados
Entre las medidas de resultado de la eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta (DOR). Éstas fueron similares independientemente del régimen de dosis (10 mg/kg cada 2 semanas o 200 mg cada 3 semanas).
El ORR era 1, 2, 3:
El DOR entre los 28 pacientes que respondieron fue de 1,2,3:
Linfoma de Hodgkin clásico
Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el linfoma de Hodgkin clásico (LHc) recidivante o refractario se basaron en dos estudios multicéntricos abiertos (KEYNOTE-087 y KEYNOTE-0131,2,3). En estos estudios participaron un total de 241 pacientes con LHc. Ambos estudios incluyeron a pacientes independientemente de la expresión de PD-L1.
Resultados
Entre las medidas de resultados de eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP), la duración de la respuesta (DOR), el tiempo de respuesta, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS).
El ORR era 1, 2, 3:
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69% (95% CI: 62.3, 75.2) en KEYNOTE-087
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58% (95% CI: 39.1, 75.5) en KEYNOTE-013
La media de DOR fue de 1,2,3:
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11,1 meses (rango: 0,0+, 11,1) en KEYNOTE-087
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No se ha alcanzado (rango: 0.0+, 26.1+) en KEYNOTE-013
El tiempo medio de respuesta fue de 1,2,3:
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2,8 meses (rango: 2,1, 8,8) en KEYNOTE-087
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2,8 meses (rango: 2,4, 8,6) en KEYNOTE-013
La mediana del PFS fue de 1,2,3:
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11,3 meses (95% CI: 10,8, no alcanzado) en KEYNOTE-087
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11,4 meses (95% CI: 4,9, 27,8) en KEYNOTE-013
La tasa de OS fue de 1,2,3:
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99,5% después de 6 meses en KEYNOTE-087
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100% después de 6 meses en KEYNOTE-013
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97,6% después de 12 meses en KEYNOTE-087
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87,1% después de 12 meses en KEYNOTE-013
Carcinoma urotelial
Pacientes inelegibles de cisplatino con carcinoma urotelial
Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico en pacientes que no eran elegibles para la quimioterapia con cisplatino se basaron en un ensayo abierto de un solo brazo (KEYNOTE-0521,2,3). En este estudio participaron un total de 370 pacientes. Los pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad hasta un máximo de 24 meses1,2,3.
Resultados
Entre las medidas de resultado de la eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta (DOR).
El ORR era 1, 2, 3:
La media de DOR fue de 1,2,3:
Carcinoma urotelial previamente tratado
Las aprobaciones de la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, de la European Medical Agency (EMA), de la Unión Europea, y de la Therapeutic Goods Administration (TGA), de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico en pacientes cuya enfermedad ha progresado en o después de la quimioterapia con platino se basaron en un ensayo aleatorio y controlado de forma activa (KEYNOTE-0451,2,3). En este estudio participaron un total de 542 pacientes. Las pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas o quimioterapia (paclitaxel, docetaxel o vinflunina) hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad hasta un máximo de 24 meses1,2,3.
Resultados
Entre las medidas de resultados de eficacia se encuentran la supervivencia general (OS), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta general (ORR).
El ORR era 1, 2, 3:
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21% (IC 95%: 16, 27) con Keytruda (pembrolizumab)
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11% (95% CI: 8, 16) con quimioterapia
La mediana de la OS fue de 1,2,3:
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10,3 meses (IC 95%: 8,0, 11,8) con Keytruda (pembrolizumab)
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7,4 meses (IC del 95%: 6,1 y 8,3) con quimioterapia
La mediana del PFS fue de 1,2,3:
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2,1 meses (IC 95%: 2,0, 2,2) con Keytruda (pembrolizumab)
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3,3 meses (IC del 95%: 2,3, 3,5) con quimioterapia
MSI-H Cáncer
La aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. de Keytruda (pembrolizumab) para los tumores sólidos con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficientes en la reparación de emparejamientos (dMMR) se basó en 5 estudios (KEYNOTE-016, KEYNOTE-164, KEYNOTE-012, KEYNOTE-028, KEYNOTE-158). En estos estudios participaron un total de 149 pacientes con tumores sólidos MSI-H/dMMR. Los pacientes recibieron Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas o Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas. El tratamiento continuó hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad, o hasta un máximo de 24 meses2.
Resultados
Entre las medidas de resultado de la eficacia figuraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta2.
El ORR fue de 2:
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39,6% (95% CI: 31,7, 47,9)
La media de DOR fue de 2:
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No se ha alcanzado (rango: 1,6+, 22,7+ meses)
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El 78% de los pacientes tuvieron DOR o más de 6 meses
Cáncer gástrico
La aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. de Keytruda (pembrolizumab) para el cáncer gástrico se basó en un estudio abierto no aleatorizado (KEYNOTE-059). En estos estudios participaron un total de 259 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (JGE) que habían progresado con al menos 2 tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada. Los pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad o hasta 24 meses2.
Entre los 259 pacientes, el 55% (n = 143) tenían tumores que expresaban PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1 y un estado de tumor microsatélite estable (MSS) o un estado indeterminado de MSI o MMR. La aprobación se basó en los resultados de este subgrupo.
Resultados
Entre las medidas de resultado de la eficacia figuraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta2.
El ORR fue de 2:
La media de DOR fue de 2:
Referencias
1. Resumen de las características del producto [EMA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, mayo de 2017.
2. Resumen de las características del producto [FDA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, Nov 2017.
3. Resumen de las características del producto [TGA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, EMA, Jan 2018.
