Inhibidores de KRAS para el cáncer de pulmón: Todo sobre los nuevos tratamientos que traen esperanza

Si usted o alguien cercano es paciente de cáncer de pulmón, probablemente ya esté familiarizado con el término KRAS. Tanto si es así como si es nuevo en el tema, está en el lugar adecuado. 

En este artículo, le explicaremos todo lo que necesita saber sobre las mutaciones de KRAS y los inhibidores de KRAS, incluido cómo funcionan y cómo están cambiando el panorama de los tratamientos del cáncer de pulmón.

El oncogén KRAS y sus mutaciones

KRAS, abreviatura de Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. Al igual que otros oncogenes, KRAS tiene la capacidad de transformar las células en cancerosas en determinadas circunstancias ^[1]. Estas circunstancias suelen estar relacionadas con mutaciones del oncogén, es decir, mutaciones de KRAS.

La forma natural e inalterada de KRAS se conoce como KRAS salvaje. Produce una proteína que indica a las células que deben crecer, multiplicarse o morir. 

Cuando se produce una mutación de KRAS, la proteína producida por el oncogén KRAS se vuelve hiperactiva. Envía señales a las células, provocando su crecimiento y propagación por el organismo ^[2].

Tipos de mutaciones KRAS en el cáncer de pulmón

Las mutaciones de KRAS se producen en el 20-40% de todos los cánceres de pulmón ^[4]. Existen múltiples tipos de mutaciones KRAS. Sin embargo, cuando se trata de cáncer de pulmón, las mutaciones más comunes son KRAS G12C, G12D y G12V. Representan el 33,6%, el 23,9% y el 22,1% del total de mutaciones KRAS, respectivamente ^[3].

Tratamientos estándar para el cáncer de pulmón con mutación de KRAS

La primera línea de tratamiento para el cáncer de pulmón es la misma para los pacientes con y sin mutación KRAS. Los tratamientos estándar incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o una combinación de ambas ^[5].

¿Funciona la quimioterapia con las mutaciones KRAS?

Para algunos pacientes, las terapias estándar pueden dar resultados positivos. Los resultados varían de un paciente a otro. Algunos estudios muestran que la inmunoterapia puede ser más eficaz que la quimioterapia contra el CPNM con mutación KRAS. De hecho, los cánceres de pulmón no microcíticos (CPNM) con mutación KRAS parecen responder a la inmunoterapia tan bien como los CPNM sin mutación KRAS ^[6]. 

Pero, ¿qué ocurre con los pacientes que no tienen éxito (suficiente) con los tratamientos estándar? Hasta 2021, no existían otras opciones de tratamiento de segunda línea para los pacientes con CPNM con mutaciones en KRAS.

Ahora existe un nuevo tipo de tratamiento. Los inhibidores de KRAS. 

Inhibidores de KRAS: Ya no es una quimera

Durante décadas, el ataque directo a las proteínas mutantes de KRAS ha sido una tarea difícil para los investigadores del cáncer. En parte, debido a la naturaleza de KRAS. Su superficie pequeña y poco profunda dificulta la unión de moléculas pequeñas ^[7]. Además, cada tipo de mutación de KRAS requiere un enfoque diferente. Lo que funciona con KRAS G12C no necesariamente funcionará con KRAS G12D o KRAS G12V.

A lo largo de los años, se han explorado inhibidores indirectos de KRAS. Algunos han intentado interrumpir la localización de KRAS en la membrana. Otros han intentado interferir en la interacción entre KRAS y sus proteínas efectoras. Todos estos enfoques indirectos han tenido resultados decepcionantes ^[7].

Por eso, disponer de los primeros inhibidores directos de KRAS aprobados es el mayor avance reciente en el tratamiento del CPNM con mutación de KRAS.

Inhibidores de KRAS para KRAS G12C 

Debido a su mecanismo dinámico de ciclo de nucleótidos, KRAS cambia rápidamente entre un estado "activo" e "inactivo", es decir, un estado en el que envía señales de crecimiento a las células o un estado en el que no lo hace. Cuando se produce la mutación KRAS G12C, KRAS se queda "atascado" en un estado activo de señalización ^[8].

Lo que los investigadores llevan mucho tiempo intentando conseguir con los inhibidores de KRAS G12C es estabilizar KRAS en su estado inactivo. 

En la actualidad, hay dos inhibidores de KRAS G12C aprobados que lo consiguen. Uno es Sotorasib (también conocido como Lumakras ) y el otro - Adagrasib (también conocido como Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

Desde su aprobación por la FDA en 2021, Sotorasib ha sido aprobado en muchas otras regiones de todo el mundo. Se utiliza como terapia de segunda línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con la mutación KRAS G12C.

Sotorasib también se está probando en pacientes con otros tipos de cáncer con la mutación KRAS G12C, por ejemplo, cáncer de páncreas o colorrectal. Son necesarias más investigaciones para comprender el potencial de Sotorasib en el tratamiento de otros tipos de cáncer.

Si Sotorasib no está aprobado en su país, aún puede acceder a él si tiene receta médica. Descubra cómo podemos ayudarle a acceder a Sotorasib.

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib es un fármaco más reciente que Sotorasib. De momento sólo se ha aprobado en EE.UU., pero sus resultados iniciales son bastante prometedores. 

De forma similar a Sotorasib, Adagrasib se utiliza en pacientes con CPNM avanzado que no han obtenido resultados suficientes con terapias estándar como la quimioterapia o la inmunoterapia. 

Existen algunas pequeñas diferencias entre Sotorasib y Adagrasib. Sin embargo, ambos inhibidores de KRAS G12C funcionan de forma similar en general.

Si Adagrasib no está aprobado en su país, aún puede acceder a él si tiene receta médica. Descubra cómo podemos ayudarle a acceder a Adagrasib.

Inhibidores de KRAS para KRAS G12D

Actualmente no existe ningún inhibidor de KRAS aprobado que se dirija específicamente a la mutación G12D de KRAS. Sin embargo, hay varios inhibidores en desarrollo, como TH-Z835, TH-Z827, KD-8 y MRTX1133 ^[11]. Algunos de ellos se encuentran en fases muy tempranas de desarrollo. El MRTX1133 es el inhibidor de KRAS G12D en desarrollo más prometedor. Ha sido autorizado para ensayos clínicos de fase 1 ^[10].

Inhibidores Pan-KRAS

Actualmente también se está desarrollando un nuevo tipo de inhibidor de KRAS. Estos fármacos, conocidos como inhibidores pan-KRAS, pretenden actuar sobre múltiples mutaciones de KRAS a la vez ^[12]. Entre los inhibidores pan-KRAS en desarrollo se encuentran BI 1701963 y RMC-6236. También se está estudiando el posible uso de BI 1701963 en combinación con Lumakras (sotorasib) ^[13].

Resistencia a los inhibidores de KRAS

Los inhibidores de KRAS muestran resultados clínicos positivos. Por desgracia, las células cancerosas acaban desarrollando mecanismos de resistencia a estas terapias dirigidas. Por ejemplo, mediante nuevas mutaciones de KRAS que impiden que el fármaco se una correctamente a la molécula KRAS.

Como resultado, incluso los pacientes cuyos tumores se han estabilizado o reducido con los inhibidores de KRAS, es probable que experimenten una progresión de la enfermedad después de algún tiempo ^[14].

Los investigadores están estudiando distintas formas de abordar la resistencia a los inhibidores de KRAS. Algunos de estos enfoques son la terapia combinada y el uso alternativo de diferentes inhibidores ^[15]. Los inhibidores Pan-KRAS también pueden contribuir a resolver el problema de la resistencia a los inhibidores de KRAS. Sin embargo, se necesitan más datos para determinar cuál es el mejor enfoque.  

Palabras finales sobre los inhibidores de KRAS

Los retos que plantea el tratamiento de las mutaciones KRAS en el cáncer de pulmón distan mucho de haber concluido. Sin embargo, para los pacientes avanzados con opciones de tratamiento limitadas, los inhibidores de KRAS abren toda una nueva vía de esperanza.

Con los inhibidores de KRAS y los inhibidores pan-KRAS ganando terreno, esperamos ver más opciones de tratamiento disponibles para los pacientes con CPNM avanzado. En cuanto se aprueben nuevas terapias contra el CPNM en todo el mundo, Everyone.org podrá ayudarle a acceder a ellas en cualquier lugar. Póngase en contacto con nosotros para obtener más información. 

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Referencias:

1. Definición de oncogén - NCI Dictionary of Cancer Terms - NCI. Instituto Nacional del Cáncer, consultado el 16 de junio de 2023.
2. Definición del gen KRAS - Diccionario de Términos de Cáncer del NCI - NCI. Instituto Nacional del Cáncer, Consultado el 16 de junio de 2023.
3. La Caracterización Con Mutante KRAS Es Un Determinante Crítico En La Inmunoterapia Y Otras Terapias Múltiples Para El Cáncer De Pulmón De Células No Pequeñas. Frontiers, 2 de diciembre de 2021.
4. Cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de KRAS: Convergencia de moléculas pequeñas e inhibición de puntos de control inmunitarios. NCBI, 7 de marzo de 2019.
5. KRAS y el cáncer de pulmón. American Lung Association, 17 de noviembre de 2022.
6. Van Geffen, Wouter H. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: Un estudio del mundo real en una población china. Frontiers, 19 de enero de 2023.
7. Mutación de KRAS: de indrogable a drogable en cáncer. Signal Transduction and Targeted Therapy, 15 de noviembre de 2021. 
8. La terapia dirigida a KRAS se duplica como componente de la inmunoterapia. Instituto Nacional del Cáncer, 31 de octubre de 2022.
9. Tucker, Nichole. Comienza el tratamiento con un nuevo inhibidor de KRAS en un estudio de fase 1/1B, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 de enero de 2023.
10. Mirati anuncia la aprobación del IND por la FDA de EE.UU. que permite el inicio de la fase 1 del primer inhibidor oral selectivo de KRASG12D de su clase, MRTX1133. PR Newswire, 19 de enero de 2023.
11. Terapias dirigidas contra KRAS G12D en el cáncer de páncreas: ¿Se ha conquistado la fortaleza? Frontiers, 8 de noviembre de 2022.
12. Ampliación del alcance de la oncología de precisión mediante el tratamiento de todas las mutaciones de KRAS. Cancer Discovert, 1 de abril de 2022.
13. BI inicia una colaboración con Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 de septiembre de 2021.
14. Resistencia a los inhibidores de KRASG12C en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. NCBI, 24 de diciembre de 2021.
15. Los próximos pasos para los inhibidores de KRAS se centran en abordar la resistencia. OncLive, 17 de enero de 2022