Próximos medicamentos contra el Alzheimer en fase de desarrollo

El panorama del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer evoluciona rápidamente. Hay varias terapias actualmente en distintas fases de desarrollo. Merece la pena seguir de cerca algunas de ellas.

En este artículo analizaremos diversos enfoques innovadores del tratamiento del Alzheimer. También examinaremos tratamientos específicos que pronto podrían recibir la aprobación reglamentaria. Y tan pronto como lo hagan, los pacientes de Alzheimer de los Países Bajos (y de otros lugares) podrán acceder a ellos. Quizá con un poco de ayuda de nuestro equipo de expertos.

Orientaciones actuales en la investigación de la medicina del Alzheimer

Todos los medicamentos más recientes aprobados contra el Alzheimer son terapias antiamiloides. Sin embargo, también existen otros enfoques para tratar la enfermedad de Alzheimer. Entre ellos:

• Terapias antitau. Se dirigen contra la proteína tau, que forma ovillos en las neuronas y contribuye a la neurodegeneración.

• Terapias antiinflamatorias. Se dirigen a la neuroinflamación, que también interviene en la enfermedad de Alzheimer.

• Agentes neuroprotectores. Su objetivo es proteger a las neuronas del daño y, de este modo, preservar las funciones cerebrales.

• Tratamientos sintomáticos. Los tratamientos que ayudan a aliviar los síntomas del Alzheimer son también una prometedora línea de investigación. Tales tratamientos son, por ejemplo, los potenciadores cognitivos y las terapias combinadas.

He aquí algunos de los medicamentos más prometedores en cada dirección de investigación.

Terapias antiamiloides en desarrollo

El gantenerumab es un anticuerpo monoclonal en fase de investigación dirigido contra las placas de beta-amiloide (Aβ). Se perfila como un posible contendiente en la búsqueda de tratamientos eficaces para la enfermedad de Alzheimer incipiente. Se está estudiando su capacidad para reducir la carga de placas amiloides e influir en la progresión de la enfermedad.

La eficacia de gantenerumab se ha evaluado en los ensayos GRADUATE I y ^{II 2}. Aunque estos estudios demostraron una disminución de la placa amiloide, no mostraron una ralentización estadísticamente significativa del deterioro clínico. Actualmente, el ensayo NCT05552157 tiene como objetivo aclarar si gantenerumab puede detener o ralentizar eficazmente la acumulación de placas de Aβ e influir positivamente en la progresión de la enfermedad. El estudio se centra específicamente en el Alzheimer de inicio precoz causado por una mutación genética (DIAN-TU) ¹. Los resultados se esperan para 2034.

Terapias dirigidas a Tau en desarrollo

Otra área crítica de la investigación sobre medicamentos contra el Alzheimer se centra en la proteína tau. La proteína tau tiende a formar ovillos dentro de las neuronas, contribuyendo así a la neurodegeneración. Algunos de los medicamentos dirigidos a la proteína tau que se están estudiando son:

• Vacunas Tau

  Las vacunas tau son una estrategia terapéutica emergente destinada a provocar una respuesta inmunitaria contra las proteínas tau. Estudios recientes han demostrado que estas vacunas pueden promover la producción de anticuerpos dirigidos contra los ovillos tau. De este modo, podrían ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar la función cognitiva.

  Se están desarrollando varias vacunas dirigidas a tau. Por ejemplo, AADvac1 y ABBV-181, cuyo objetivo es provocar una respuesta inmunitaria contra los ovillos tau. Actualmente se encuentran en la fase inicial de ensayos clínicos.

  Además, los investigadores están estudiando la posibilidad de combinar las vacunas tau con otros tratamientos para mejorar la eficacia terapéutica global. Una posible combinación es con terapias antiamiloides ³.

   

• Anticuerpos monoclonales anti-Tau

  En los últimos años se han estudiado múltiples terapias por su potencial para reducir los niveles de tau. Algunas han tenido menos éxito. Por ejemplo, el semorinemab, el tilavonemab y el gosuranemab no han mostrado resultados consistentes en la mejora de la función cognitiva ni en afectar a la acumulación de tau en el cerebro ⁴.

  Sin embargo, hay más anticuerpos monoclonales antitau en desarrollo. Algunos han mostrado hasta ahora resultados más prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo:

  • Bepranemab: En el estudio de fase 2a TOGETHER (AH0003), bepranemab mostró una reducción del 33%-58% en la acumulación de tau y un enlentecimiento del deterioro cognitivo del 21-25% (puntuación ADAS-Cog14) en la semana 80. En los participantes con baja carga de tau o no portadores del gen APOε4, las dosis altas de bepranemab ralentizaron la acumulación de tau en un 63%-67% y la progresión clínica en un 29%. En general, el tratamiento fue bien tolerado, con perfiles de seguridad comparables a los del placebo ⁵. Serán necesarios más ensayos clínicos para confirmar estos resultados.

Terapias antiinflamatorias en desarrollo

La neuroinflamación desempeña un papel importante en la enfermedad de Alzheimer. Las microglías, algunas de las células inmunitarias del cerebro, pueden ayudar a eliminar la beta amiloide (Aβ), pero también pueden causar daños cuando se vuelven hiperactivas debido a la acumulación de Aβ. Atacar el funcionamiento de la microglía, especialmente a través de la vía TREM2, podría conducir a nuevos tratamientos contra el Alzheimer. He aquí algunos de los que se están estudiando actualmente:

• AL002: El AL002 es un anticuerpo dirigido contra TREM2, una proteína importante para la salud cerebral. En estudios con ratones, ayudó a activar la señalización de TREM2, eliminar las placas amiloides y mejorar la función cognitiva. Actualmente se está probando el AL002 en un ensayo de fase II con pacientes en fase inicial de la enfermedad de Alzheimer, con ajustes para excluir a ciertas personas de alto riesgo. El estudio se prolongará hasta diciembre de 2025 ⁶.

• Pepinemab: El pepinemab se dirige a la semaforina 4D (una proteína que interviene en la regulación de la señalización y la comunicación celular en el sistema nervioso). Con ello, pretende reducir la liberación de citocinas inflamatorias. En un reciente ensayo clínico de fase 1b/2, mostró un resultado positivo en la ralentización de la progresión de la enfermedad en pacientes con deterioro cognitivo leve ⁷. Se necesitan más estudios clínicos para confirmar el papel potencial del pepinemab como tratamiento del Alzheimer.

Agentes neuroprotectores y tratamientos sintomáticos en desarrollo

Los agentes neuroprotectores pretenden proteger a las neuronas del daño y preservar la función cerebral. Los tratamientos sintomáticos pretenden aliviar los síntomas del Alzheimer y mejorar las capacidades cognitivas.

Entre ellos, se están investigando varios tratamientos innovadores:

• Potenciadores cognitivos. Medicamentos como el donepezilo y la rivastigmina se utilizan actualmente para tratar los síntomas del Alzheimer (también en los Países Bajos).
  También se están desarrollando otros potenciadores cognitivos, como los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE-I). Estos medicamentos aumentan los niveles de las moléculas de señalización AMPc y GMPc, importantes para funciones cerebrales como la neuroplasticidad y la protección. Algunos inhibidores de la PDE están aún en fase de investigación. El tiempo (y los datos) demostrarán si finalmente producen mejoras cognitivas ⁸.

• Terapias combinadas: Las terapias combinadas en la enfermedad de Alzheimer incluyen enfoques farmacodinámicos. Esto significa combinar agentes para influir en la biología de la enfermedad o en los síntomas. También hay estrategias farmacocinéticas, en las que un medicamento mejora la administración de otro o mitiga sus efectos secundarios.

  Un ejemplo de terapia combinada que se está investigando es el AMX0035. Esta terapia combina sodium phenylbutyrate y taurursodiol. Su objetivo es proteger las neuronas abordando las disfunciones mitocondriales y del plegamiento de proteínas. En el ensayo de fase 2 PEGASUS, AMX0035 no mostró un impacto cognitivo significativo a lo largo de las 24 semanas del ensayo. Sin embargo, mostró una reducción de las proteínas tau y de las proporciones de beta amiloide. Estos resultados animan a seguir explorando el potencial del AMX0035 para la enfermedad de Alzheimer ⁹.

¿Cuándo se aprobarán nuevos tratamientos para el Alzheimer?

Es difícil saberlo, ya que los medicamentos experimentales se encuentran en distintas fases de desarrollo. Puede que pasen un par de años antes de que veamos la aprobación del próximo tratamiento contra el Alzheimer. Cuando lo hagamos, probablemente será primero en EE UU. No obstante, si su médico le aconseja iniciar un tratamiento con un medicamento nuevo, recuerde que puede acceder a él antes de que esté disponible en los Países Bajos. Tiene derecho a hacerlo como paciente designado.

Mientras tanto, ya hay algunos tratamientos aprobados en el mundo, pero aún no disponibles en los Países Bajos. Si usted o un ser querido cumplen los requisitos para recibir tratamiento con Leqembi o Kisunla, puede obtenerlos de inmediato, siempre que disponga de receta médica. Póngase en contacto con nuestro equipo de expertos para obtener más información.

Referencias:

1. Estudio de posibles tratamientos modificadores de la enfermedad en individuos con riesgo o con un tipo de EA de aparición temprana causada por una mutación genética (DIAN-TU). ClinicalTrials.gov, consultado el 5 de noviembre de 2024. 
2. Dos ensayos de fase 3 de gantenerumab en la enfermedad de Alzheimer temprana. PubMed, 16 de noviembre de 2023.
3. Desarrollo de una vacuna antitauopatía mucosa dirigida específicamente a los conformadores patológicos. Nature.com, consultado el 5 de noviembre de 2024. 
4. TANGO: un estudio aleatorizado de fase 2 controlado con placebo sobre la eficacia y seguridad del anticuerpo monoclonal anti-tau gosuranemab en la enfermedad de Alzheimer temprana. Nature.com, consultado el 5 de noviembre de 2024. 
5. UCB presenta en CTAD 2024 datos alentadores sobre Bepranemab en la enfermedad de Alzheimer precoz en un estudio de fase 2a. UCB, 31 de octubre de 2024.
6. Estudio de extensión a largo plazo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del AL002 en la enfermedad de Alzheimer. ClinicalTrials.gov, Consultado el 05 de noviembre de 2024. 
7. Vaccinex presenta nuevos resultados del ensayo de fase 1b/2 SIGNAL-AD con pepinemab en la Conferencia sobre Ensayos Clínicos de la Enfermedad de Alzheimer (CTAD) celebrada en Madrid, España. BioSpace, 31 de octubre de 2024.
8. Cummings, Jeffrey. Nuevos enfoques para los tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer - Molecular Neurodegeneration. Molecular Neurodegeneration, 13 de enero de 2021.
9. Amylyx Pharmaceuticals anuncia los resultados del ensayo PEGASUS de AMX0035 en la enfermedad de Alzheimer en la Conferencia sobre Ensayos Clínicos en la Enfermedad de Alzheimer (CTAD). Amylyx, 9 de noviembre de 2021.